近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，为指导和规范肿瘤主动免疫治疗产品临床试验，提供可参考的技术规范，CDE组织制定了《肿瘤主动免疫治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》。现予发布，自发布之日起施行。

图片来源：CDE官网

(相关资料图)

一、概述

肿瘤主动免疫治疗产品是指通过诱导或增强机体针对肿瘤抗原的特异性主动免疫反应，从而达到抑制或杀伤肿瘤细胞、清除微小残留病灶或癌前病变以及建立持久的抗肿瘤记忆等治疗目的一类产品， 通常也称为肿瘤治疗性疫苗 。

肿瘤主动免疫治疗有多种技术路线，靶向抗原类型包括肿瘤特异性抗原（TSA）、 肿瘤相关抗原（TAA）或者有助于肿瘤治疗的其他抗原；根据抗原表达和递呈方式的不同，肿瘤主动免疫治疗产品包括但不限于细胞载体产品、病毒载体产品、蛋白/多肽、核酸等类型。 由于抗原在体内的加工递呈、淋巴细胞活化以及肿瘤细胞的杀伤等过程需要较长时间。因此，肿瘤主动免疫治疗产品的临床试验与传统细胞毒药物、靶向治疗或其它肿瘤免疫治疗药物相比存在诸多不同的考虑。

本指导原则旨在为开展肿瘤主动免疫治疗产品的研发和注册申报的申办者提供关于早期探索性临床试验及确证性临床试验的研究建议，不具有强制性的法律约束力。 本指南不适用于预防和治疗传染病的疫苗、诱导或增强非特异性免疫反应的产品、预防或降低无既往同种肿瘤病史患者的肿瘤发病率的产品以及直接靶向杀伤肿瘤细胞的过继性免疫治疗产品 （如T细胞或NK细胞产品）。

二、临床试验设计

肿瘤主动免疫治疗产品的 早期探索性临床试验 的研究目的是确定最佳免疫剂量、免疫方式以及免疫程序，收集安全性数据，探索潜在的生物学活性和临床疗效。而 确证性临床试验 的研究目的在于进一步验证产品在特定人群中的有效性和安全性，为获得上市许可提供足够的证据。

（一）一般考虑

受试者人群： 肿瘤主动免疫治疗产品的作用机制涉及抗原的加工和呈递、淋巴细胞活化以及肿瘤细胞杀伤等一系列过程，需要一定时间才能够建立起有效的抗肿瘤免疫应答，其生物学活性和临床疗效也依赖于患者自身的免疫功能状态。 因此，肿瘤主动免疫治疗产品应在适合其治疗特点的患者人群中开展临床试验。

晚期复发或转移性疾病的患者 通常接受过多种癌症治疗（例如，化疗、放疗、靶向治疗和/或免疫治疗等），这些疗法可能影响患者免疫系统功能，从而影响患者对肿瘤主动免疫治疗产品的潜在反应。同时， 短期内肿瘤快速进展的患者 可能因早期进展退出试验，导致没有足够时间评估肿瘤主动免疫治疗产品的生物学活性或临床疗效。如选择肿瘤负荷较小或者无残留病灶的患者为受试人群虽可提供足够的观察和评价时间，但该人群可能需要较长的随访时间以记录疾病进展或复发证据，进而增加受试者人数并延长评价时间。因此，申办者需综合产品作用特点、疾病负担和病情进展情况、未满足的临床需求和现有治疗选择等多种因素，权衡在不同肿瘤分期或肿瘤负荷的患者中开展临床试验的利弊。

本《指导原则》还从 免疫原性；佐剂或免疫增强药物；疾病快速进展或复发；联合治疗、伴随治疗和后续治疗；个体化肿瘤主动免疫治疗产品的特殊考虑 等方面进行了阐述。

（二）早期探索性临床试验

起始剂量和免疫程序： 肿瘤主动免疫治疗产品临床试验中的起始剂量以及免疫程序应参考该产品的非临床研究和/或同类产品的已知人体研究数据。申办者应尽可能在非临床研究中验证肿瘤主动免疫治疗产品的可行性，评估体内活性和免疫反应动力学等，为确定临床起始剂量和起始免疫程序提供合理依据。不同肿瘤主动免疫治疗产品的作用机制和体内活性特点差别较大，非临床研究与临床实际剂量和给药程序的相关性缺少普遍适用的估算标准，鼓励申办者就具体产品的临床拟定起始剂量和免疫程序等与CDE沟通，并提供支持性科学数据。

《指导原则》还从 剂量递增；安全性观察和评价；药代动力学；生物学活性和临床疗效 等方面进行了阐述。

（三）确证性临床试验

试验设计： 单臂研究和随机对照研究是抗肿瘤治疗药物的确证性临床试验中经常采用的试验设计，在设计肿瘤主动免疫治疗产品的确证性临床试验时 ，应考虑单臂与随机对照设计的适用性。

《指导原则》还从 临床疗效终点、安全性、个体化或自体主动免疫治疗产品的特殊考虑 等方面进行了阐述。